蛋白質3D照片有望為眼部治療繪制新“戰(zhàn)略圖”

　　上海科技大學iHuman研究所的科研團隊在人體細胞信號轉導研究領域再獲重大突破，成功解析了首個人源卷曲受體(Frizzled-4)三維精細結構，揭示了卷曲受體在無配體結合情況下特有的“空口袋”結構特征，及其有別于以往解析的GPCR的激活機制。北京時間8月23日凌晨，這項重要研究成果在線發(fā)表于《自然》。

　　據(jù)悉，該項研究由iHuman研究所PI、生命學院助理教授徐菲課題組以及iHuman研究所趙素文課題組、美國VanAndel研究所等合作單位共同完成。

　　人體細胞表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其功能相當于細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責細胞間的信息交流，進而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調節(jié)。它們與人們的日常生活密切相關——比如眼睛能看到燦爛的陽光，鼻子能聞到花朵的芬芳，舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣，其失調將導致疾病的發(fā)生。因此，GPCR是藥物研發(fā)領域的“寵兒”，目前市場上超過30%的在售藥物都以GPCR為靶點。

　　卷曲受體(Frizzled)由于結構上具有七次跨膜螺旋的保守性被通常認為是一類非典型的GPCR，包括了Frizzled 1~10十個成員，負責介導細胞中控制發(fā)育的基本信號通路——Wnt信號通路。因此，卷曲受體與組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)、胚胎發(fā)育、血腦屏障的生成密切相關，其異常表達調控與多種人類疾病包括癌癥有關，是一類新興的癌癥治療靶點。其中Frizzled4對維持血腦屏障/血眼屏障的完整性發(fā)揮至關重要的作用，調控Frizzled4rrin通路中相關蛋白的表達能調節(jié)血腦/血眼屏障的開關，這為藥物小分子進出大腦提供了精密的調控方案。

　　近年來新報道的GPCR結構層出不窮，為相關生物學功能研究和藥物設計帶來了重要的發(fā)展。然而對十個卷曲受體跨膜結構域的了解仍然是空白，而這一結構域正是受體參與激活信號通路和藥物針對位點的核心區(qū)域。

　　記者了解到，這項工作的主要困難和挑戰(zhàn)在于：以往發(fā)表的GPCR結構通常都有一個或多個配體分子用于穩(wěn)定受體的活躍位點，使得蛋白更加穩(wěn)定易于結晶;而該研究中的卷曲受體Frizzled4缺乏這樣一個能夠用來穩(wěn)定蛋白的配體分子，因此要想獲得穩(wěn)定的蛋白和高質量的晶體就非常困難?！盀榇?，我們花了三年多時間反復篩選蛋白的表達載體和結晶條件?！痹撜撐牡谝蛔髡邨钍谁[說，“這一難點恰恰也成為了我們這項研究工作的一個亮點，我們報道的這個卷曲受體結構成為已知的第一個真正意義上空口袋(即結合口袋里沒有配體)的受體結構。這為基于結構的藥物設計提供了重要的研究基礎。”論文通訊作者徐菲說。

　　相關論文信息：DOI: 10.1038/s41586-018-0447-x

　　《中國科學報》 (2018-08-24 第1版 要聞)